Friedrich Spee wurde am 25. Februar 1591 in Kaiserswerth (heute Stadtteil von Düsseldorf) als Sohn des kurkölnischen Amtmannes und Burgvogtes Peter Spee und dessen Frau Mechtild (Mechtel) Dücker geboren. Offenbar hatte das Ehepaar Spee noch zwei weitere Söhne und zwei Töchter.
Von 1603 bis 1609 besuchte Friedrich Spee das Gymnasium und die dortige Universität in Köln, wo er zunächst ein Studium der Rechte aufnahm und mit dem Baccalaureat abschloss. Entgegen dem ausdrücklichen Willen seiner Eltern trat er im Jahre 1610 dem Jesuitenorden bei und begann am 22. September desselben Jahres sein Noviziat im Kolleg der Gesellschaft Jesu zu Trier. Nachdem in der Stadt die Pest ausgebrochen war, wurde Spee nach Fulda gesandt und legte dort 1612 das erste Ordensgelübde ab. Nach dem Ende seiner Novizenzeit studierte Spee Philosophie an der Universität Würzburg, die er 1615 mit dem Grad eines Magister Artium verließ. Im selben Jahr wurde er als Lehrer an die Jesuitenkollegs von Speyer und Worms berufen, wo er bis 1618 tätig war.
Der 1617 schriftlich geäußerte Wunsch Friedrich Spees, zur als gefährlich geltenden Indienmission geschickt zu werden, wurde vom Ordensgeneral der Gesellschaft Jesu in Rom abgelehnt. Stattdessen nahm Spee 1618 das Studium der Theologie an der Universität in Mainz auf; gleichzeitig lehrte er am Mainzer Jesuitenkolleg. Dort konnte er – von den Folgen des 1618 ausgebrochenen Dreißigjährigen Krieges weitgehend unbehelligt – sein Studium vollenden und wurde am 26. März 1622 im Mainzer Dom zum Priester geweiht. Während seines Studiums veröffentlichte Spee bereits mehrere Liedersammlungen und Beiträge zu Gesangbüchern, jedoch zumeist anonym.
Nach der Priesterweihe wurde Friedrich Spee von 1623 bis 1626 als Dozent für Philosophie an die Jesuiten-Universität zu Paderborn berufen und übte gleichzeitig das Amt des Dompredigers aus. Das Tertiat – das dritte Probejahr im Orden – absolvierte er 1626/1627 in Speyer, bevor er im Herbst 1627 als Lehrer an den Jesuitenkollegs in Wesel und Köln wirkte. Während dieser Zeit entstand die erste Fassung des „Güldenen Tugend-Buches“, welches Spee auf der Grundlage seiner Vorbereitungen für die Seelsorge bei einer Kölner Devotessengemeinschaft konzipierte.
Der Wunsch Spees, in der Mission arbeiten zu dürfen, wurde im Oktober 1628 erfüllt – jedoch auf andere Weise als Jahre zuvor geäußert: Der Orden schickte ihn in das protestantisch geprägte Peine in Niedersachsen, welches im Sommer 1626 von kaiserlichen Truppen erobert worden war. Ziel der kaiserlichen Politik war es, alle Einwohner protestantischer Konfession mithilfe von Missionaren wieder zurück in den Schoß der katholischen Kirche zu überführen – so auch in Peine. Dies stieß seitens der Bürger auf starken Widerstand, nicht zuletzt deshalb, weil die Einwohner vor die Wahl gestellt wurden, entweder zur katholischen Konfession überzutreten oder die Stadt unter Einbuße ihres Besitzes zu verlassen. Auch der Missionar Friedrich Spee wurde Ziel dieses Widerstandes: Bei dem Dorf Woltorf unweit von Peine wurde 1629 ein Anschlag auf ihn verübt, bei dem er schwer verletzt wurde.
Nachdem Spee von seinen Verletzungen genesen war, wurde er aus Peine abgezogen und nach Paderborn versetzt. Dort bekleidete er eine Professur für Moraltheologie und Kasuistik an der dortigen Jesuiten-Universität, wo er bereits wenige Jahre zuvor gelehrt hatte. Da seine Lehrinhalte innerhalb der Ordensgemeinschaft auf starken Widerspruch stießen, entzog man Friedrich Spee bereits 1631 wieder die Lehrerlaubnis. Ein Disziplinarverfahren, das möglicherweise zu seinem Ausschluss aus dem Jesuitenorden hätte führen können, konnte zwar von Ordensgeneral Vitelleschi verhindert werden, doch stattdessen versetzte man Spee an die Universität Köln, wo er ebenfalls Moraltheologie und Kasuistik lehrte.
Im selben Jahr entstand Spees zentrale Schrift „Cautio Criminalis“, in welcher er sich gegen den Einsatz der Folter in Hexenprozessen wandte und den Hexenglauben scharf angriff. Da das gewagte Werk nahezu zwangsläufig starken Widerspruch von Seiten der „Verfolgungswilligen“ erfahren musste sowie ernste persönliche Konsequenzen für den Autor drohten, musste die „Cautio“ anonym und ohne Genehmigung des Ordens erscheinen. Eine zweite, argumentativ und inhaltlich zugespitztere Ausgabe der „Cautio“ erschien bereits 1632 – doch erneut anonym und ohne offizielle Erlaubnis der Gesellschaft Jesu. Dennoch muss angenommen werden, dass Spees Urheberschaft innerhalb des Ordens bekannt und das Werk zumindest mit stillschweigender Billigung des Ordensprovinzials der Jesuiten gedruckt und verbreitet wurde.
Nach dem Ende seiner Lehrtätigkeit in Köln wurde Friedrich Spee im Jahre 1632 erneut versetzt – diesmal nach Trier, wo auch seine Ordenslaufbahn begonnen hatte. Hier unterrichtete er als Professur für Moraltheologie, Kasuistik und Exegese und betreute als Beichtvater das Gefängnis und verschiedene Krankenhäuser in der Stadt. Ferner überabeitete Spee in den Jahren 1634 und 1635 das „Goldene Tugend-Büchlein“ und vollendete seine Liedersammlung „Trutz-Nachtigall“, welche er schon Jahre zuvor begonnen hatte.
Während Friedrich Spee bisher weitgehend von den Kampfhandlungen des Dreißigjährigen Krieges und deren unmittelbaren Folgen verschont blieb, erlebte er im März 1635 die handstreichartige Eroberung Triers durch kaiserlich-spanische Truppen. Zuvor hatte Kurfürst Philipp Christoph von Sötern im Jahr 1632 die Einquartierung französischer Truppen in der Stadt zugelassen, um seine Politik der Herauslösung seines Territoriums aus dem Verband des Heiligen Römischen Reiches voranzutreiben. Neben der Einnahme der Stadt gelang den kaiserlichen Truppen auch die Gefangennahme des Kurfürsten selbst. Wie viele Geistliche in der Stadt widmete sich nun auch Spee der Pflege sowie seelsorgerischen Betreuung der zahlreichen Verwundeten und Kranken. Durch die große Menge an Soldaten eingeschleppt, konnten sich in Trier die Pest und andere Krankheiten ausbreiten – und auch Friedrich Spee gehört zu ihren Opfern: Er infizierte sich bei der Pflege von Kranken und verstarb am 7. August 1635 im Alter von 44 Jahren. Sein Leichnam wurde in der Gruft der Jesuitenkirche beigesetzt.
Seine Schriften, insbesondere die Cautio Criminalis, brachten Spee bei seinen Zeitgenossen und weit über seinen Tod hinaus den Ruf eines brillanten Theologen sowie mutigen Kämpfers gegen Hexenglauben, Folter und willkürliche Gewalt ein. Dennoch lehnte Spee die Ausschöpfung sämtlicher zur Verfügung stehenden Mittel zum Erreichen ‚rechtschaffener‘ Ziele durchaus nicht ab. Zur Rückgewinnung von Protestanten für die katholische Konfession forderte er – neben der intensiven missionarischen Arbeit selbst – den Einsatz von psychologischem Druck und gegebenenfalls Gewalt gegen Konversionsunwillige.