Während seiner Schulzeit in Köln kam der junge Friedrich Spee zum ersten Mal mit den Jesuiten in Kontakt: Vermutlich besuchte er ab dem Jahr 1603 das „Gymnasium Tricoronatum“, das von Jesuiten geführt wurde. Allerdings musste dieses 1607 wegen eines Pestausbruchs geschlossen und ein Großteil der Schüler an das ebenfalls in Köln gelegene „Gymnasium Montanum“ verbracht werden, wo Spee auch nachweislich als Schüler gelistet war. Hier trat er auch einer nach dem Erzengel Michael benannten religiösen Schülergemeinschaft bei, der „Sodalitas Angelica“. Zeitgleich mit Spee wird in der Mitgliederliste der Sodalität der Schüler Johann Adam Schall von Bell genannt, der später ebenfalls in den Jesuitenorden eintrat und sich als Missionar, Astronom und Minister in China große Verdienste erwarb.
Möglicherweise gerieten die Schülersodalen durch Berichte von Indien- und Chinamissionaren in Kontakt mit der Idee, in der Asienmission tätig zu werden; Spee deutet dies später in einem Brief an den Ordensgeneral Vitelleschi an.

Nach dem Abschluss seiner schulischen Ausbildung schrieb sich Friedrich Spee an der philosophischen Fakultät der Universität ein, um dort auf Wunsch seines Vaters Jura zu studieren und somit die Bedingungen zu schaffen, später das Amt des Burgvogts von Kaiserswerth von diesem zu übernehmen. Dennoch schien ihn der Gedanke an die missionarische Tätigkeit nicht loszulassen: Er gab das Studium der Rechte auf, trat am 22. September 1610 in den Jesuitenorden ein und verließ Köln, um in Trier sein Noviziat anzutreten.

Im Jahr 1628 kehrte Spee kurzzeitig nach Köln zurück, um an der dortigen Universität einige erkrankte Dozenten und Mitbrüder zu vertreten, wurde aber im selben Jahr von dort aus in das zum Fürstbistum Hildesheim gehörige Amt Peine geschickt, um dort die Rekatholisierung der Bevölkerung voranzutreiben. 1631 vor schwedischen Truppen aus Paderborn geflüchtet, trat Spee die Professur für Moraltheologie an der Kölner Universität an. Dort geriet er allerdings erneut mit seinen Mitbrüdern in Streit – diesmal mit dem in mehreren Hexenprozessen tätigen Rektor des Jesuitenkollegs sowie einem Pater, welcher die Cautio Criminalis auf den Index der verbotenen Bücher setzen lassen wollte. Offenbar setzte der Zwist Friedrich Spee derart zu, dass er beim Ordensgeneral um eine Versetzung in eine andere Ordensprovinz nachsuchte; dieser Bitte wurde allerdings nicht entsprochen. Erst im Herbst des Jahres 1632, nachdem in Frankfurt am Main eine zweite, erweiterte und zugespitzte Auflage der Cautio erschienen war und der darum tobende Skandal dem Jesuitenorden sowie der Person des Autors zu schaden drohte, wurde Spee nach Trier versetzt.